Ο πρώτος χάρτης πανγονιδιώματος αποτυπώνει το πλήρες πεδίο της ανθρώπινης γενετικής ποικιλότητας

Αναδημοσίευση από τον Πλάτωνα

Ακολουθούν: 0

Σκεφτείτε το πρώτο σχέδιο του ανθρώπινου γονιδιώματος ως βιβλίο. Το ανθρώπινο γονιδίωμα, που δημοσιεύτηκε μόλις μετά το γύρισμα του αιώνα, άνοιξε το δρόμο για μετασχηματιστικές θεραπείες. Γονιδιακή επεξεργασία και γονιδιακές θεραπείες τώρα πολεμούν ασθένειες που δεν θεραπεύονταν στο παρελθόν. Η σύγκριση των γενετικών γραμμάτων A, T, C και G με αυτά των πιο κοντινών εξελικτικών ξαδέλφων μας αποκαλύπτει τις ρίζες της εξέλιξης και της νοημοσύνης μας.

Αλλά σε τι ή σε ποιον αναφέρεται το «δικό μας»;

Λόγω τεχνολογικών περιορισμών, το τρέχον γονιδίωμα αναφοράς συναρμολογήθηκε από κομμάτια αλληλουχίας DNA από μια χούφτα ανθρώπων, κυρίως ευρωπαϊκής και αφρικανικής καταγωγής. Αν και είναι ανεκτίμητο για το κυνήγι γενετικών ασθενειών, το «βιβλίο της ανθρωπότητας» δεν περιλαμβάνει σχεδόν καθόλου τη γενετική ποικιλομορφία των ανθρώπων σε όλο τον κόσμο.

Μια νέα μελέτη δημοσιευτηκε σε Φύση κάνει το πρώτο βήμα για να διευρύνει το πεδίο εφαρμογής της. Περίπου μια δεκαετία στα σκαριά, η μελέτη συνέλαβε το γονιδίωμα 47 ανθρώπων από την Ασία, την Αφρική, την Αμερική και την Ευρώπη. Η ηράκλεια προσπάθεια καθόρισε την αλληλουχία συνολικά 94 γονιδιωμάτων, ένα για κάθε σύνολο χρωμοσωμάτων για κάθε άτομο.

Το τελικό αποτέλεσμα είναι το πρώτο προσχέδιο του ανθρώπινου «πανγονιδιώματος» - μια συλλογή γενετικών δεδομένων από κάθε άτομο προσεκτικά συγκεντρωμένη σε μια ενιαία αναφορά. Αντί για ένα βιβλίο, η νέα δομή δεδομένων είναι τώρα μια βιβλιοθήκη, που αποτυπώνει την πλούσια γενετική ιστορία των ανθρώπων σε όλο τον κόσμο.

"Είναι σαν να πηγαίνουμε από την ασπρόμαυρη τηλεόραση στα 1080p." είπε Ο Δρ Keolu Fox στο Πανεπιστήμιο της Καλιφόρνια στο Σαν Ντιέγκο, ο οποίος δεν συμμετείχε στη μελέτη.

Η μελέτη αποτελεί μέρος του Κοινοπραξία αναφοράς ανθρώπινου πανγονιδιώματος (HPRC), ένα φιλόδοξο διεθνές έργο που ξεκίνησε το 2019 για να καταγράψει την ποικιλομορφία του είδους μας σε ένα ολοκληρωμένο λεξικό αναφοράς. Μακριά από μια ακαδημαϊκή ενασχόληση, μια ποικιλόμορφη αναφορά βοηθά τους επιστήμονες να ακονίσουν τους γενετικούς δεσμούς για ασθένειες, ανεξάρτητα από την καταγωγή.

«Είναι μια εξαιρετική πρόοδος… Κάνει την εικόνα της ανθρώπινης γενετικής παραλλαγής πιο ακριβή και πιο ολοκληρωμένη». είπε Ο Δρ Mashaal Sohail στο Εθνικό Αυτόνομο Πανεπιστήμιο του Μεξικού, ο οποίος δεν συμμετείχε στη μελέτη.

The Quest for Humanity's Genetic Blueprint

Το πρώτο σχέδιο του ανθρώπινου γονιδιώματος ήταν ένας θρίαμβος. Αλλά με το οκτώ τοις εκατό των λεπτομερειών να λείπουν, περιείχε επίσης προκατάληψη.

Σε γενετικές μελέτες, οι επιστήμονες συχνά ταιριάζουν το γονιδίωμα των ασθενών με το γονιδίωμα αναφοράς για να κυνηγήσουν παραλλαγές DNA που προκαλούν ασθένειες. Ωστόσο, παρόμοια με τον έλεγχο τυπογραφικών σφαλμάτων χρησιμοποιώντας ένα λεξικό, η διαδικασία υποφέρει εάν το λεξικό είναι ημιτελές ή εάν περιέχει μόνο μία εκδοχή της ορθογραφίας μιας λέξης (αμερικάνικο "χιούμορ" έναντι βρετανικού "χιούμορ", για παράδειγμα).

Χωρίς έναν πλήρη ποικιλόμορφο άτλαντα DNA, είναι δύσκολο να αποκρυπτογραφηθούν γονίδια που συνδέονται με σπάνιες ασθένειες - ειδικά όταν εμπλέκονται πολλά γονίδια ή εάν οι απαντήσεις είναι θαμμένες μέσα σε πολύπλοκες δομές DNA μοναδικές για έναν συγκεκριμένο πληθυσμό.

Μετά υπάρχει το πρόβλημα της διάγνωσης και της θεραπείας. Προγνωστικά για τον καρκίνο, για παράδειγμα, μπορεί να μην λειτουργούν εξίσου καλά για εκείνους της ασιατικής και αφρικανικής κληρονομιάς, επειδή αναπτύχθηκαν χρησιμοποιώντας μια κυρίως ευρωπαϊκή γονιδιωματική αναφορά.

Γνωρίζοντας καλά αυτά τα προβλήματα, οι επιστήμονες προσθέτουν στο πρώτο προσχέδιο εδώ και δεκαετίες, με την πιο πρόσφατη ενημέρωση GRCh38 που κυκλοφόρησε το 2017. Αν και περιέχει DNA από 20 άτομα, η βάση δεδομένων κυριαρχείται από ένα άτομο με πάνω από 70 τοις εκατό συνεισφορά. Πέρυσι, άλλη ομάδα κυκλοφόρησε ένας χάρτης που αποτύπωσε ουσιαστικά το σύνολο του ανθρώπινου γονιδιώματος — αλλά μόνο ένα.

Αν και ένα «σημαντικό επίτευγμα, κανένα μεμονωμένο γονιδίωμα δεν μπορεί να αντιπροσωπεύει τη γενετική ποικιλότητα του είδους μας», είπαν οι συγγραφείς.

Ένας γενετικός χάρτης μετρό

Η νέα μελέτη είναι το πρώτο βήμα για τη διεύρυνση του πεδίου εφαρμογής. Η ομάδα συγκέντρωσε αλληλουχίες DNA από 47 άτομα και οι γονείς τους από όλες τις ηπείρους αναμένουν την Ανταρκτική. Επειδή κάθε άτομο έχει δύο σετ χρωμοσωμάτων, όλα μαζί ανέλυσαν την αλληλουχία 94 συγκροτημάτων γονιδιώματος.

Λόγω τεχνολογικών περιορισμών, οι επιστήμονες έχουν από καιρό ενημερώσει την αναφορά GRCh3 με ένα είδος βιολογικής επεξεργασίας αντιγράφων: διόρθωση μικρών σφαλμάτων, συμπλήρωση κενών ή προσθήκη νέων παραλλαγών. Τα περισσότερα νέα δεδομένα είναι σύντομες αλληλουχίες DNA από άτομα που διαφέρουν από την αναφορά. Αλλά το μικρό τους μήκος καθιστά δύσκολη τη σωστή τοποθέτηση των δεδομένων στο γονιδίωμα αναφοράς.

Λόγω αυτών των προβλημάτων, «μπορεί να έχουμε χάσει περισσότερο από το 70 τοις εκατό των δομικών παραλλαγών σε παραδοσιακές μελέτες αλληλουχίας ολόκληρου του γονιδιώματος». Έγραψε η ομάδα.

Ωστόσο, χάρη σε μια έκρηξη καινοτόμων γενετικών εργαλείων την περασμένη δεκαετία, είναι πλέον δυνατό να συλληφθούν μεγαλύτερες αναγνώσεις DNA από ένα άτομο. Όπως και η αντιμετώπιση ενός παζλ 1,000 κομματιών έναντι ενός παζλ με μόλις 100 κομμάτια, οι μεγαλύτερες αναγνώσεις καθιστούν πολύ πιο εύκολη τη συναρμολόγηση των κομματιών σε μια πλήρη γονιδιωματική ακολουθία με ακρίβεια. Συνολικά, η νέα μελέτη πρόσθεσε 119 εκατομμύρια ζεύγη βάσεων - τη βασική μονάδα DNA - στην υπάρχουσα βάση δεδομένων του GRCh38 των 3.2 δισεκατομμυρίων.

Το επόμενο βήμα ήταν να μπερδέψουμε το τεράστιο σύνολο δεδομένων σε έναν αποκρυπτογραφήσιμο άτλαντα.

Εδώ, η ομάδα χρησιμοποίησε μια έξυπνη μέθοδο γραφήματος, ανάλογη με αυτή ενός χάρτη του μετρό με πολλαπλούς κλάδους. Οι κοινές γενετικές αλληλουχίες συγκλίνουν σε μια ενιαία γραμμή. Σε ορισμένες «στάσεις» όπου οι γενετικές αλληλουχίες διαφέρουν, αποκλίνουν σε ξεχωριστές γραμμές. Ορισμένες μπορεί τελικά να συγκλίνουν εκ νέου σε μια άλλη κοινή γραμμή κοινών ακολουθιών. Συνολικά, το γράφημα καθιστά σχετικά εύκολο τον διαχωρισμό περιοχών DNA που μοιράζονται πολλά άτομα και την αποτύπωση αυτών που είναι μοναδικές για κάθε άτομο.

Το τελικό αποτέλεσμα είναι το πρώτο σχέδιο του ανθρώπινου πανγονιδιώματος.

Ανακάλυψη από τη διαφορετικότητα

Σε μια απόδειξη της ιδέας, το πανγενώμα απέδειξε την αξία του δύο μελέτες που εστίαζε σε γενετικές περιοχές που προηγουμένως ήταν δύσκολο να εξερευνηθούν. Αυτά τα κομμάτια γενετικού υλικού, που ονομάζονται επαναλαμβανόμενες περιοχές DNA, είναι σαν απογοητευτικά παρόμοια κομμάτια παζλ, καθιστώντας δύσκολη την ακριβή τοποθέτηση τους στο μεγαλύτερο γονιδιωματικό σύνολο.

Ωστόσο, μπορεί επίσης να κατέχουν το κλειδί για τη μηχανική των βλαστικών κυττάρων και την εξέλιξη του ανθρώπινου είδους. Αυτές οι περιοχές αποτελούν τη βάση μιας διαδικασίας που βοηθά στην ανάπτυξη υγιούς σπέρματος και ωαρίων, αλλά προηγουμένως ήταν δύσκολο να μελετηθούν. Χρησιμοποιώντας το πανγονιδίωμα, μια μελέτη βρήκε μεγάλες διαφορές στον τρόπο με τον οποίο αυτά τα γονιδιακά τμήματα αντιγράφονται και ανακατεύονται με τη σειρά μεταξύ των ατόμων.

«Είναι συναρπαστικό να βλέπουμε τον ακριβή χαρακτηρισμό των τμηματικών διπλασιασμών, επειδή οι διπλές αλληλουχίες μπορούν να τροφοδοτήσουν την εξέλιξη νέων, εξειδικευμένων ρόλων για ένα γονίδιο.» είπε Οι Δρ. Brain McStay στο Πανεπιστήμιο του Galway, Ιρλανδία, και Hákon Jónsson στο deCODE genetics στο Ρέικιαβικ της Ισλανδίας, οι οποίοι δεν συμμετείχαν στη μελέτη.

Το πανγονιδίωμα μπορεί επίσης να ρίξει φως στη γονιδιωματική «σκοτεινή ύλη» που δεν αντιπροσωπεύεται στην αναφορά GRCh38. Αποτυπώνοντας ένα πολύ πιο ποικίλο γενετικό τοπίο, μπορεί να είμαστε σε θέση να βρούμε σπάνιες αλλά επακόλουθες μεταλλάξεις που οδηγούν σε ασθένειες.

Αυτές οι μελέτες είναι απλώς μια γεύση του τι πρόκειται να ακολουθήσει. Το πανγονιδίωμα απελευθερώνεται στους επιστήμονες ως πηγή για χρήση στις δικές τους μελέτες.

Ο χάρτης είναι μόνο το πρώτο σχέδιο. Ωστόσο, η ομάδα προσπαθεί ήδη να επεκτείνει το σύνολο δεδομένων, με στόχο να φτάσει τα 350 άτομα μέχρι το επόμενο έτος. Η κοινοπραξία επεκτείνει επίσης ενεργά τις συνεργασίες της σε άλλα μέρη του κόσμου που παραδοσιακά υποεκπροσωπούνται, όπως μέρη της Μέσης Ανατολής και άτομα που ανήκουν σε περιθωριοποιημένες ομάδες.

Για να μελετήσετε τον συγγραφέα Δρ. Eimear Kenny στην Ιατρική Σχολή Icahn στο Όρος Σινά, καθώς το έργο προχωρά, η διαφάνεια, η ιδιωτικότητα και η ηθική είναι βασικές.

«Αναγνωρίζουμε ότι αυτή η εργασία βρίσκεται στην πρώτη γραμμή της γονιδιωματικής έρευνας και έχει συγκεκριμένα χαρακτηριστικά, συμπεριλαμβανομένης της ανοιχτής πρόσβασης σε δεδομένα», είπε. «[Αυτές οι λεπτομέρειες] απαιτούν μεγάλη προσοχή και ότι οι αιτήσεις μπορούν να εγείρουν ηθικά, νομικά και κοινωνικά ζητήματα».

Image Credit: Darryl Leja/NHGRI