Human Mini-Brains Grafted Into Injured Rats Restored Their Sight

Αναδημοσίευση από τον Πλάτωνα

Ακολουθούν: 0

Σχεδόν πριν από μια δεκαετία, οι μίνι εγκέφαλοι εμφανίστηκαν στη σκηνή της νευροεπιστήμης με μια μεγάλη υπόσχεση: κατανόηση του αναπτυσσόμενου εγκεφάλου και αποκατάσταση τραυματισμένων εγκεφάλων.

Γνωστά ως εγκεφαλικά οργανοειδή, αυτές οι μικροσκοπικές συστάδες εγκεφαλικού ιστού - περίπου στο μέγεθος μιας φακής - δεν μοιάζουν σε τίποτα με το όργανο των τριών λιβρών που πιλοτάρει τη ζωή μας. Ωστόσο, κάτω από την επιφάνεια, συμπεριφέρονται τρομερά παρόμοια με τον εγκέφαλο του ένα ανθρώπινο έμβρυο. Οι νευρώνες τους σπινθήρες με ηλεκτρική δραστηριότητα. Ενσωματώνονται εύκολα με-και στη συνέχεια έλεγχο—μύες, τουλάχιστον σε ένα πιάτο. Παρόμοια με τους πλήρεις εγκεφάλους, γεννούν νέους νευρώνες. Μερικοί αναπτύσσουν ακόμη και τη δομή των έξι επιπέδων του ανθρώπινου φλοιού - το ζαρωμένο, πιο εξωτερικό στρώμα του εγκεφάλου που υποστηρίζει τη σκέψη, τη λογική, την κρίση, την ομιλία και ίσως ακόμη και η συνείδηση.

Ωστόσο, ένα κρίσιμο ερώτημα στοιχειώνει τους νευροεπιστήμονες: μπορούν αυτά τα κομμάτια του εγκεφαλικού ιστού του Φρανκενστάιν να αποκαταστήσουν πραγματικά έναν τραυματισμένο εγκέφαλο;

A μελέτη δημοσιευτηκε σε Κυττάρων Βλαστικών Κυττάρων αυτό το μήνα κατέληξαν στο συμπέρασμα ότι μπορούν. Χρησιμοποιώντας εγκεφαλικά οργανοειδή φτιαγμένα από ανθρώπινα κύτταρα, μια ομάδα με επικεφαλής τον Δρ Han-Chiao Isaac Chen στο Πανεπιστήμιο της Πενσυλβάνια μεταμόσχευσε τους μίνι εγκεφάλους σε ενήλικους αρουραίους με σημαντική βλάβη στον οπτικό φλοιό τους - την περιοχή που υποστηρίζει την όραση.

Σε μόλις τρεις μήνες, οι μίνι εγκέφαλοι ενώθηκαν με τους εγκεφάλους των αρουραίων. Όταν η ομάδα έλαμψε φώτα που αναβοσβήνουν για τα ζώα, τα οργανοειδή αιχμαλωτίστηκαν με ηλεκτρική δραστηριότητα. Με άλλα λόγια, ο ανθρώπινος μίνι εγκέφαλος λάμβανε σήματα από τα μάτια των αρουραίων.

Δεν είναι απλώς τυχαίος θόρυβος. Παρόμοια με τον οπτικό μας φλοιό, ορισμένοι από τους νευρώνες του μίνι εγκεφάλου ανέπτυξαν σταδιακά μια προτίμηση για το φως που λάμπει σε έναν συγκεκριμένο προσανατολισμό. Φανταστείτε να κοιτάτε ένα ασπρόμαυρο παιχνίδι ανεμόμυλου καθώς τα μάτια σας προσαρμόζονται στις διαφορετικές κινούμενες ρίγες. Ακούγεται απλό, αλλά η ικανότητα των ματιών σας να προσαρμόζονται - που ονομάζεται "επιλογή προσανατολισμού" - είναι ένα εξελιγμένο επίπεδο οπτικής επεξεργασίας που είναι κρίσιμο για το πώς αντιλαμβανόμαστε τον κόσμο.

Η μελέτη είναι από τις πρώτες που έδειξε ότι ο ιστός του μίνι εγκεφάλου μπορεί να ενσωματωθεί με έναν τραυματισμένο ενήλικα ξενιστή και να εκτελέσει την προβλεπόμενη λειτουργία του. Σε σύγκριση με προηγούμενες απόπειρες μεταμοσχεύσεων βλαστοκυττάρων, οι τεχνητοί ιστοί θα μπορούσαν να υποκαταστήσουν ένα τραυματισμένο ή εκφυλισμένο κομμάτι του εγκεφάλου στο μέλλον — αλλά υπάρχουν πολλές προειδοποιήσεις.

«Οι νευρικοί ιστοί έχουν τη δυνατότητα να αναδομήσουν περιοχές του τραυματισμένου εγκεφάλου», είπε Τσεν. «Δεν έχουμε τακτοποιήσει τα πάντα, αλλά αυτό είναι ένα πολύ σταθερό πρώτο βήμα».

Μια Mini-Brain's Mini-Life

Τα οργανοειδή του εγκεφάλου είχαν μια κολασμένη βόλτα. Κατασκευάστηκαν για πρώτη φορά το 2014 και τράβηξαν αμέσως το ενδιαφέρον των νευροεπιστημόνων ως ένα πρωτοφανές μοντέλο του εγκεφάλου.

Οι οιονεί εγκέφαλοι είναι κατασκευασμένοι από πολλαπλές πηγές για να μιμούνται διαφορετικές περιοχές του εγκεφάλου. Μια άμεση χρήση ήταν ο συνδυασμός της τεχνολογίας με τα iPSC (επαγόμενα πολυδύναμα βλαστοκύτταρα) για τη μελέτη νευροαναπτυξιακών διαταραχών, όπως η σχιζοφρένεια ή ο αυτισμός.

Εδώ, τα κύτταρα του δέρματος ενός ασθενούς μετατρέπονται ξανά σε κατάσταση που μοιάζει με βλαστοκύτταρα, η οποία μπορεί να αναπτυχθεί περαιτέρω σε έναν τρισδιάστατο ιστό του εγκεφάλου του. Επειδή το άτομο και ο μίνι εγκέφαλος μοιράζονται τα ίδια γονίδια, είναι δυνατό να διπλασιαστεί εν μέρει ο εγκέφαλος του ατόμου κατά την ανάπτυξη — και ενδεχομένως να αναζητηθούν νέες θεραπείες.

Από τη γέννησή τους, οι μίνι εγκέφαλοι έχουν πλέον επεκταθεί σε μέγεθος, ηλικία και πολυπλοκότητα. Ένα σημαντικό άλμα ήταν α σταθερή παροχή αίματος. Ο εγκέφαλός μας είναι στενά συνυφασμένος με τα αιμοφόρα αγγεία, τροφοδοτώντας τους νευρώνες και τα νευρωνικά μας δίκτυα με οξυγόνο και θρεπτικά συστατικά για την παροχή ενέργειας. Η ανακάλυψη ήρθε το 2017, όταν πολλές ομάδες έδειξαν ότι η μεταμόσχευση ανθρώπινων οργανοειδών σε εγκεφάλους τρωκτικών προκάλεσε τα αιμοφόρα αγγεία του ξενιστή να ενσωματωθούν και να «τροφοδοτήσουν» τον δομημένο εγκεφαλικό ιστό, επιτρέποντάς του να αναπτυχθεί περαιτέρω στην περίπλοκη αρχιτεκτονική του εγκεφάλου μέσα στον ξενιστή. Οι μελέτες πυροδότησε καταιγίδα συζήτηση εντός του πεδίου, με βιοηθικούς και ερευνητές να αναρωτιούνται αν τα ανθρώπινα οργανοειδή θα μπορούσαν να αλλάξουν την αντίληψη ή τη συμπεριφορά ενός τρωκτικού.

Ο Τσεν είχε μια διαφορετική, αν και πιο δύσκολη ιδέα. Οι περισσότερες προηγούμενες μελέτες μεταμόσχευσαν μίνι εγκεφάλους σε βρέφη τρωκτικά να θρέψει τα οργανοειδή και να διευκολύνει τη συγχώνευσή τους με τον αναπτυσσόμενο εγκέφαλο.

Οι εγκέφαλοι των ενηλίκων, αντίθετα, είναι πολύ πιο ραβδωμένοι. Τα νευρωνικά κυκλώματα σε μεγάλο βαθμό αλληλένδετα —συμπεριλαμβανομένης της σηματοδότησης και των λειτουργιών τους— έχουν ήδη καθιερωθεί. Ακόμη και όταν τραυματιστεί, όταν ο εγκέφαλος είναι έτοιμος για επισκευή, η εισαγωγή επιπλέον κομματιών ανθρώπινων οργανοειδών μοσχευμάτων όπως ένα Band-Aid θα μπορούσε να υποστηρίξει σπασμένα νευρικά κυκλώματα - ή να επηρεάσει τα καθιερωμένα.

Η νέα μελέτη του Τσεν έθεσε τη θεωρία σε δοκιμασία.

Μια απροσδόκητη συγχώνευση

Αρχικά, η ομάδα καλλιέργησε εγκεφαλικά οργανοειδή με μια ανανεώσιμη σειρά ανθρώπινων βλαστοκυττάρων. Χρησιμοποιώντας μια προηγουμένως επικυρωμένη χημική συνταγή, τα κύτταρα μετατράπηκαν σε μίνι εγκεφάλους που μιμούνται τα μετωπικά μέρη του φλοιού (γύρω από το μέτωπο).

Μέχρι την ημέρα 80, η ομάδα είδε στοιχειώδη φλοιώδη στρώματα στο οργανοειδές, μαζί με κύτταρα οργανωμένα με τρόπο που έμοιαζε με αναπτυσσόμενο εγκέφαλο. Στη συνέχεια μεταμόσχευσαν τα οργανοειδή στον κατεστραμμένο οπτικό φλοιό νεαρών ενήλικων αρουραίων.

Μόλις ένα μήνα μετά τη μεταμόσχευση, τα αιμοφόρα αγγεία του ξενιστή συγχωνεύτηκαν με τον ανθρώπινο ιστό, παρέχοντάς του το τόσο απαραίτητο οξυγόνο και θρεπτικά συστατικά και επιτρέποντάς του να αναπτυχθεί και να ωριμάσει περαιτέρω. Οι μίνι-εγκέφαλοι ανέπτυξαν μια μυριάδα διαφορετικών εγκεφαλικών κυττάρων—όχι μόνο νευρώνες, αλλά και «υποστηρικτικά» εγκεφαλικά κύτταρα όπως τα αστροκύτταρα και τα εξειδικευμένα κύτταρα του ανοσοποιητικού που ονομάζονται μικρογλοία. Οι δύο τελευταίες δεν είναι καθόλου απαραίτητες: έχουν εμπλακεί στη γήρανση του εγκεφάλου, τη νόσο του Αλτσχάιμερ, τη φλεγμονή και τη γνωστική λειτουργία.

Μπορεί όμως ο μεταμοσχευμένος ανθρώπινος μίνι εγκέφαλος να λειτουργήσει μέσα σε έναν αρουραίο;

Σε μια πρώτη δοκιμή, η ομάδα χρησιμοποίησε έναν δημοφιλή ιχνηλάτη για να χαρτογραφήσει τις συνδέσεις μεταξύ του οργανοειδούς και του ματιού του ζώου. Παρόμοια με μια χρωστική ουσία, ο ιχνηθέτης είναι ένας ιός που πηδάει ανάμεσα σε νευρικές συνδέσεις - που ονομάζονται συνάψεις - ενώ φέρει μια πρωτεΐνη που λάμπει ένα λαμπερό πράσινο κάτω από ένα μικροσκόπιο φθορισμού. Όπως μια επισημασμένη διαδρομή στους Χάρτες Google, το ρεύμα φωτός συνδέθηκε ξεκάθαρα σε όλη τη διαδρομή με τον μεταμοσχευμένο μίνι εγκέφαλο, πράγμα που σημαίνει ότι το κύκλωμά του συνδέθηκε, μέσω πολλαπλών συνάψεων, με τα μάτια των αρουραίων.

Δεύτερη ερώτηση: θα μπορούσε ο μεταμοσχευμένος ιστός να βοηθήσει τον αρουραίο να «βλέπει»; Σε έξι από τα οκτώ ζώα, το άναμμα ή το σβήσιμο των φώτων πυροδότησε μια ηλεκτρική απόκριση, υποδηλώνοντας ότι οι ανθρώπινοι νευρώνες ανταποκρίθηκαν σε εξωτερική διέγερση. Το μοτίβο της ηλεκτρικής δραστηριότητας έμοιαζε με τις φυσικές που παρατηρούνται στον οπτικό φλοιό, «υποδηλώνοντας ότι οι οργανοειδείς νευρώνες έχουν μια συγκρίσιμη δυνατότητα για ανταπόκριση στο φως στον οπτικό νευρώνα του φλοιού», είπαν οι συγγραφείς.

Σε μια άλλη δοκιμή, τα μοσχεύματα ανέπτυξαν «επιλεκτικούς» νευρώνες που προτιμούσαν μια συγκεκριμένη επιλεκτικότητα προσανατολισμού για το φως - μια ιδιορρυθμία ενσωματωμένη στην ικανότητά μας να αντιλαμβανόμαστε τον κόσμο. Όταν δοκιμάστηκαν με διαφορετικά πλέγματα φωτός που τρεμόπαιζαν από μαύρο σε λευκό, η συνολική προτίμηση των εμβολιασμένων νευρώνων μιμήθηκε εκείνη των φυσιολογικών, υγιών νευρώνων.

«Είδαμε ότι ένας μεγάλος αριθμός νευρώνων εντός του οργανοειδούς ανταποκρίθηκε σε συγκεκριμένους προσανατολισμούς του φωτός, γεγονός που μας δίνει στοιχεία ότι αυτοί οι οργανοειδείς νευρώνες ήταν σε θέση όχι απλώς να ενσωματωθούν στο οπτικό σύστημα, αλλά ήταν σε θέση να υιοθετήσουν πολύ συγκεκριμένες λειτουργίες του οπτικού φλοιός», είπε ο Τσεν.

Εγκεφαλικός ιστός Plug-and-Play;

Η μελέτη δείχνει ότι οι μικροεγκέφαλοι μπορούν να δημιουργήσουν γρήγορα νευρωνικά δίκτυα με τον εγκέφαλο του ξενιστή, με ρυθμό πολύ ταχύτερο από τη μεταμόσχευση μεμονωμένων βλαστοκυττάρων. Προτείνει μια ισχυρή χρήση της τεχνολογίας: επιδιόρθωση κατεστραμμένων εγκεφάλων με πρωτοφανή ταχύτητα.

Πολλά ερωτήματα παραμένουν. Για ένα, η μελέτη διεξήχθη σε αρουραίους στους οποίους χορηγήθηκαν ανοσοκατασταλτικά για την αναστολή της απόρριψης. Η ελπίδα για τους μίνι εγκεφάλους είναι ότι θα καλλιεργηθούν από τα κύτταρα του ίδιου του ασθενούς, εξαλείφοντας την ανάγκη για ανοσοκατασταλτικά φάρμακα - μια ελπίδα που δεν έχει ακόμη δοκιμαστεί πλήρως. Ένα άλλο πρόβλημα είναι πώς να αντιστοιχίσετε καλύτερα την «ηλικία» του μίνι εγκεφάλου με την ηλικία του ξενιστή του, ώστε να μην διαταραχθούν τα εγγενή νευρικά σήματα του ατόμου.

Το επόμενο βήμα της ομάδας είναι να υποστηρίξει άλλες κατεστραμμένες περιοχές του εγκεφάλου χρησιμοποιώντας μίνι εγκεφάλους, ιδιαίτερα βλάβες λόγω εκφυλισμού από την ηλικία ή την ασθένεια. Η προσθήκη μη επεμβατικών τεχνολογιών, όπως η νευροτροποποίηση ή η οπτική «αποκατάσταση» των νευρώνων, θα μπορούσε περαιτέρω να βοηθήσει το μόσχευμα να ενσωματωθεί στο κύκλωμα του ξενιστή και ενδεχομένως να ανυψώσει τη λειτουργία του.

«Τώρα, θέλουμε να καταλάβουμε πώς τα οργανοειδή θα μπορούσαν να χρησιμοποιηθούν σε άλλες περιοχές του φλοιού, όχι μόνο στον οπτικό φλοιό, και θέλουμε να κατανοήσουμε τους κανόνες που καθοδηγούν τον τρόπο με τον οποίο οι οργανοειδείς νευρώνες ενσωματώνονται στον εγκέφαλο, ώστε να μπορούμε να ελέγξουμε καλύτερα αυτή τη διαδικασία και κάντε το να συμβεί πιο γρήγορα», είπε ο Τσεν.

Image Credit: Οι Jgamadze et al.