Hun studerer voksende arterier for at hjælpe med at genoprette hjerteanfald

Det er blevet anslået, at den menneskelige krop indeholder omkring 60,000 miles af blodkar. Hjertet skal uophørligt pumpe blod gennem hver tomme af dem for at opfylde kroppens bundløse behov for ilt og næringsstoffer. Men fordi hjertet også har sine egne behov, danner nogle af disse kar en filigran af kranspulsårer, der snor sig gennem hjertemusklen. Hvis noget går galt med disse arterier - som når en kolesterolplak, der vokser på deres slimhinde, brister og blokerer dem - kan dele af hjertet ikke fungere og nogle gange dø. Selv hvis nogen overlever et sådant hjerteanfald, kan det resulterende arvæv permanent forringe hjertets styrke og effektivitet. At forstå væksten, udviklingen og vedligeholdelsen af ​​kranspulsårer er derfor afgørende for at reducere antallet af hjertesygdomme.

Kristy Røde Hest, en lektor i biologi ved Stanford University og medlem af skolens Institute for Stem Cell Biology and Regenerative Medicine, er blevet førende i jagten på denne forståelse. Hun har offentliggjort banebrydende undersøgelser om oprindelsen af ​​blodkar i pattedyrs hjerter. Håbet er, at det, hun og hendes kolleger har lært om væksten af ​​disse kar under fosterudviklingen, kan hjælpe med at redde hjertet efter et hjerteanfald.

I 2021 valgte Howard Hughes Medical Institute (HHMI) Red Horse for sin prestigefyldte Efterforsker program, måske den rigeste pris inden for biologi. Hendes Stanford-laboratorium vil modtage 9 millioner dollars over en syvårig periode for at finansiere sin forskning. Tilskuddet har været en velsignelse for hendes videnskab, men det har også skabt muligheder for Red Horse, som er af Cherokee-afstamning, til at fordoble sin støtte og fortalervirksomhed for indianske videnskabsmænd.

Quanta talte med Red Horse sidste sommer, mens hun var på besøg i New York og senere i videoopkald. Interviewene er blevet komprimeret og redigeret for klarhedens skyld.

I 2021 blev du udnævnt til HHMI Investigator for din forskning i forbindelse med regenerering og reparation af hjertevæv. Kan du beskrive disse undersøgelser?

Dette arbejde var centreret om hjertet og dets blodkar - deres embryonale udvikling og biologiske funktioner. Specifikt har vi fokuseret på, hvordan det kardiovaskulære system dannes og på specialiserede blodkar kaldet kollaterale arterier. Disse kan findes i dyr som mus og marsvin, og også nogle (men ikke alle) mennesker.

Normalt dannes sikkerhedsstillelser som reaktion på en hjerteskade. Når der er skader på koronarvaskulaturen, der bringer blod til hjertemusklen, danner kollaterale arterier nye forbindelser i det skadede område. I vores forskning har vi set, at når kranspulsårerne bliver blokerede, kan kollateralerne i nogle tilfælde blive en alternativ vej for blodgennemstrømning til hjertemusklen. De kan fungere som naturlige bypass.

Kan dette være vigtigt for behandling af hjertesygdomme?

Ja, vi håber, at forståelse af collateraler kan være nøglen til en ny type regenerativ terapi. Det, vi har kigget på, er, hvordan denne type blodkar udvikler sig, og om det på et tidspunkt i fremtiden kan være en effektiv terapi for mennesker med blokerede kranspulsårer at få dem til at vokse.

Hjerteanfald opstår, når blodet ikke kan gå rundt om en vaskulær blokering. Ligesom slagtilfælde sker de i blodkarrene. Når hjertemusklen nægtes ilt og næringsstoffer, dør hjertevævet. Det er derfor, der i mange tilfælde opstår hjertesvigt. Men hvad nu hvis vi kunne finde en måde at generere nye kranspulsårer for at bringe næringsstoffer til hjertet? Kan vi forhindre hjertemuskeldød?

En af vores store opdagelser er, at kollateraler i pattedyrets hjerte let dannes lige efter fødslen - det vil sige hos nyfødte eller nyfødte. Dette kan være en af ​​grundene til, at de i de sjældne tilfælde, hvor nyfødte får hjerteanfald, kan hele hurtigt. Deres sikkerhedsstillelser strækker sig ud af almindelige arterier og migrerer mod en skade. Men hos voksne er processen mindre effektiv.

Hvor langt er du nået i din forskning?

Tja, blandt de ting, vi har opdaget, er, at disse kollaterale arterier er lavet af de samme typer celler som almindelige arterier.

Før vores forskning blev det troet, at nye sikkerhedsstillelser kun var transformerede kapillærer - små, allerede eksisterende blodkar, der blev udvidet og ombygget. Det sker, men sikkerhedsstillelser kan faktisk også vokse ud igen fra eksisterende arterier.

I forsøg med unge mus skabte vi blodkarblokeringer og hjerteanfald. Det satte gang i udviklingen af ​​nye sikkerhedsstillelser hos dyrene. Sikkerhederne opstod i slimhinden i almindelige arterier og voksede derefter til det sted, hvor skaden opstod.

Senere identificerede vi et protein, CXCL12, der aktiverer kollateral arteriedannelse. Vi brugte det til at genoplive processen hos voksne mus. Lige nu leder vi efter andre proteiner involveret i denne proces. Vi agter derefter at lære, hvorfor nogle mennesker har sikkerheder, og andre ikke har.

Fremtrædende videnskabsmænd siger, at du og dine kolleger har transformeret kranspulsåren. Din Stanford-kollega Irving Weissman, den legendariske stamcelleforsker, fortalte mig: "Kristy har givet os en helt anden måde at se på blodkar."

Jeg tror, ​​han taler om mit postdoktorale arbejde med Mark Krasnow. Indtil vi udgav det i 2010, var den konventionelle visdom, at kranspulsårerne blev lavet af det cellulære dække af det embryonale hjerte - væv kaldet epicardiet. I vores eksperimenter så vi dog, at de i stedet stammer fra to andre kilder: en vene ved siden af ​​hjertet kaldet sinus venosus og den indre beklædning af hjertet, endokardiet.

For at opdage dette brugte jeg nye teknikker til at se på hjertets udvikling. Den gamle måde at få et indblik i, hvad der skete, var at lave vævssnit, meget tynde skiver væv, der kiggede på små stykker af hjertet en ad gangen. Jeg kom med denne idé om at se på hele orglet på én gang. Denne tilgang afslørede oprindelsen af ​​kranspulsårerne, fordi du kunne se, hvor de kom frem fra, og du kunne se fysiske forbindelser, som du ikke kunne, når du bare snittede og skar væv.

Desuden havde Irv Weissman skabt denne nye teknik til at se på individuelle celler. Han havde lavet denne afstamning af specielt modificerede mus, hvor vi kun kunne mærke nogle få celler i et område med en farve. Efter at have markeret cellerne, kunne man under udviklingen se, hvor cellerne og deres afkom migrerede hen. Det brugte vi til at hjælpe os med at bekræfte, at kranspulsårerne kom fra en vene og hjertets indre.

Det må have været spændende at opdage noget så uventet.

Absolut. Det var spændende, da vi faktisk så, at der var disse to forskellige stamceller til kranspulsårerne, og vi så dem komme fra indersiden af ​​hjertekammeret.

Man kunne se indersiden af ​​hjertet spytte disse små kugler ud. De sprang ud i disse cirkler, som om de var små badebolde. Og så spredte de sig. Jeg tænkte: "Hvad? Wow!" Det var ikke sådan, vi forventede, at blodkar voksede.

Hvad der også er fascinerende er, at hvis man ser på de enkelte celler tidligt i udviklingen af ​​kranspulsårerne, kan man se, hvilke der kom fra venen, og hvilke der kom fra hjerteslimhinden. De bærer forskellige molekylære signaturer. Men på det tidspunkt, hvor koronarerne er modnet, ser cellerne alle ud til at konvergere på nøjagtig samme form, ned til niveauet af identisk genekspression. Så de reagerer på hjerteskader på samme måde.

Hvorfor skulle naturen have to forskellige måder at lave de samme celler på? Det virker underligt spild.

Det er der i hvert fald et par ideer om. En mulighed er, at fordi kranspulsårerne er så vigtige for et dyrs sundhed, giver dette os en backup måde at dyrke dem på. I eksperimenter har vi vist, at hvis væksten af ​​koronarkar fra sinus venosus afbrydes, udvider karrene fra endokardiet for at udfylde hullet.

At have to kilder kan også hjælpe netværket af kranspulsårer til at vokse hurtigere. Mere udgangsmateriale betyder hurtigere ekspansion. Den optimale vækst af karrene ser ud til at være vigtig for at sikre, at selve hjertemusklen hurtigt udvikler sig til en stram, kompakt form, som hjertet har brug for for at slå effektivt.

Natur papir, hvor du, Weissman og Krasnow beskrev de to kilder til kranspulsårer, var en bombe. Senere spekulerede du på, om du nogensinde ville toppe det?

Det var en prangende ting, det fund. Og når du gør en prangende ting, diskuterer mange mennesker det og spekulerer på, om det faktisk er sandt. Det, jeg gjorde de næste par år i mit laboratorium, var at udvikle nye værktøjer, så vi kunne hamre på det. Vi viste, at det prangende papir faktisk var sandt, og jeg forsøgte derefter at bevise detaljerne.

Det er en af ​​de ting, som jeg synes er speciel ved mit laboratorium. Vi går ikke bare efter den splashy udgivelse og går så videre. Vi tager os tid til at beskrive biologien, og vi går igennem en virkelig indsats for at sikre os, at vi har ret.

HHMI Investigator Program er en af ​​de rigeste udmærkelser inden for biologisk forskning. Du blev lovet 9 millioner dollars over syv år for det. Ændrede det dit liv?

Det ændrede alt. Som du kan forestille dig, er det ekstremt befriende at have solid finansiering i syv år. Det betyder, at jeg kan køre mit laboratorium, som jeg vil. Jeg har været i stand til at købe nyt avanceret udstyr, hyre en professionel laboratoriechef, ansætte flere supportmedarbejdere.

Interessant nok - og dette var en overraskelse - fik HHMI-bevillingen mig også til at gå meget dybt ind i min arv. Efter bevillingen blev annonceret, begyndte jeg at høre fra folk, mange af dem unge indfødte studerende, der spurgte, hvordan det var at være indianer, der arbejder med naturvidenskab.

Jeg tror, ​​de så mit navn på listen over efterforskere og så kontaktede mig. Jeg har prøvet at svare og vejlede. Men deres forespørgsler skubbede mig også til at lære mere om min egen historie.

Hvad vidste du - eller ikke vidste - om din arv?

Jeg voksede op med at vide, at jeg var biracial. Jeg fik at vide, at jeg var en fjerdedel indianer.

Men mit forhold til min arv var kompliceret. Det er en sorg for mig, at jeg ikke vidste mere om det, da jeg var barn. Min mor, som er hvid, var meget ung, da hun fik mig. Hun og min far blev skilt, før jeg var et år gammel. Bagefter flyttede vi meget rundt: Arizona, Nevada, Arkansas.

Min far var ph.d. ingeniør i New Mexico. Selvom jeg så ham ofte, snakkede vi ikke meget om vores arv, da vi var sammen. Han var ikke så knyttet til sin egen far. Han var vokset op i Arkansas, og hans far, min farfar, boede i Californien.

I mine tidlige 20'ere flyttede jeg til Californien for at studere, og det var dengang, min far knyttede mig til sin far og de røde heste. Min farfar, som jeg er rigtig tæt på nu, havde en vild ungdom. Da han endelig slog sig ned, fik han en doktorgrad i uddannelsesadministration. Han ledede amerikanske indianerstudier ved UCLA, Arizona State og University of Minnesota i Duluth, hvor han var dekan.

Min bedstefar fortalte mig også, hvad han vidste om vores familie. Hans far, min oldefar, var en forældreløs Cherokee fra Oklahoma. Han var flyttet til Bay Area og boede blandt de indfødte folk der. Fra samtidige avisrapporter har jeg lært, at min oldefar var en fortaler for det indfødte samfund, der kæmpede for deres borgerrettigheder.

Din familie trodser stereotyperne.

Ja, det er interessant: Jeg voksede ikke op med min far, og jeg tror ikke, han mødte sin far, før han var 18. Alligevel har vi alle tre doktorgrader!

Ekstrem beslutsomhed ser ud til at være en rød hest-egenskab. Min oldefar, som døde omkring det tidspunkt, jeg blev født, fik mange børn med forskellige kvinder. Jeg har mødt nogle af dem. De er fulde af energi og beslutsomhed. Mig, jeg er meget genert, men jeg har denne skøre drift. Som barn spekulerede jeg på, hvor det kom fra. Så mødte jeg de røde heste. Sådan er vi alle sammen!

Har du altid ønsket at være videnskabsmand?

Jeg vil sige, at som barn var mine ambitioner ufokuserede. Det kan være fordi vi flyttede så meget rundt. Jeg var socialt akavet. Jeg brugte meget tid alene.

Naturvidenskab blev min passion i gymnasiet. Vi boede i Arkansas dengang. Min gymnasielærer i biologi, fru Parnell, hun tændte bålet for naturvidenskab. En stor lærer kan gøre det.

Senere, som bachelor ved University of Arkansas, tog jeg et immunologikursus, og jeg klarede mig så godt, at instruktøren sagde: "Kristy, du kunne lave laboratoriearbejde."

Jeg tænkte: "Hvad er det?"

Så blev jeg sendt til at arbejde på en undersøgelse, hvor jeg fodrede babykyllinger med et fødevaretilsætningsstof for at se, om det øgede deres immunsystem. Jeg ville tage kyllingernes blod og tælle deres immunceller. Det her var så spændende for mig. Det fangede mig fuldstændig på research.

Hvordan valgte du en efterskole?

Nå, du ved, på University of Arkansas var de ikke særlig gode til rådgivning. Jeg havde stærke karakterer og stor entusiasme, og jeg søgte ind på en hel bunke ph.d.-uddannelser. Jeg kom ikke ind i nogen.

Det, der i sidste ende skete, var, at San Francisco State havde et masterprogram, der havde til formål at bringe underrepræsenterede mennesker ind i videnskaben. Jeg tror, ​​de så mit navn og må have tænkt: "Det er en, vi vil have."

Opfatter du dig selv som en, der havde gavn af positiv særbehandling?

Absolut. Og i dag forsøger jeg som leder af mit eget laboratorium at betale det tilbage ved at opmuntre studerende fra underrepræsenterede grupper. Jeg har tre indfødte studerende, der arbejder i mit laboratorium lige nu, hvilket er usædvanligt sjældent på Stanford University og lignende institutioner.

Hvordan har du det, når du hører om angreb på programmer for positiv særbehandling?

Det bekymrer mig, fordi de siger, at underrepræsenterede mennesker får noget ufortjent.

Når man tænker over det, er standarderne for minoriteter i videnskaben sandsynligvis højere. For at arbejde i videnskaben skal du hæve dig over en masse fiaskoer, fordi du tester hypoteser, der måske ikke er sande. Samtidig støder du nogle gange på folk, der sætter spørgsmålstegn ved gyldigheden af, at du selv er der. For at blive ved i den atmosfære har du brug for en masse ekstra grus.

Hvordan fik du endelig taget en doktorgrad?

Mens jeg var i San Francisco State, kom Susan Fisher, som studerede moderkagen på University of California, San Francisco, over for at fortælle os om sit arbejde.

Hun er en fantastisk videnskabsformidler. Hun fascinerede os ved at fortælle os, hvordan moderkagen er dette vilde og skøre organ, der gør alle disse fantastiske ting. Jeg spurgte med det samme, om jeg måtte lave min masterforskning i hendes laboratorium, og hun sagde ja.

Efter at have afsluttet min kandidat, blev jeg på UCSF for at tage min doktorgrad med hende. Vi arbejdede med moderkageudvikling, og hvordan fosterets moderkage forbinder sig med moderens blodforsyning under graviditeten. Vi fandt ud af, at visse specifikke vejledningsproteiner dirigerer placentaceller til arterier i stedet for til vener, og vi udgav flere artikler sammen.

Lagde din moderkageforskning grundlaget for dine hjerteundersøgelser?

Absolut. Der er en lige linje fra vores undersøgelser af moderkagen til vores nuværende arbejde med blodkar.

Det er fordi, når celler forlader moderkagen og migrerer ind i moderens livmoder, kommer de hjem i arterierne - ikke venerne, men specifikt arterierne. Og så forer de arterierne og laver deres egne små placenta-afledte blodkar. De omdirigerer blodstrømmen fra moderens livmoder ind i placentarummene, så fosteret kan optage ilt og næringsstoffer.

Det har alt sammen med blodkar at gøre, ikke? De efterligner et blodkar, og de går ind for at optage et blodkar og danne en lille ledning.

Så ja, at studere moderkagen er, hvordan jeg blev interesseret i blodkar og de forskellige molekyler, der mønstrer dem.

Hvor tæt er du på at finde en regenerativ behandling for hjerteanfald?

Det er umuligt at forudsige. Men jeg vil sige, at vi er 10 til 20 år væk. Lige nu studerer to tredjedele af mit laboratorium regenerering.

Hos mus har vi vist, at de biokemiske veje, vi studerer, kan forbedre restitutionen efter et eksperimentelt hjerteanfald. Det er et første skridt i retning af, at det potentielt virker hos mennesker. Men jeg er virkelig interesseret i at bruge forskellige arter til at lære nye ting om de kollaterale blodkar.

Marsvin, for eksempel, er den eneste art, der har perfekt fungerende kollaterale arterier i deres hjerter. Det vil sige, at deres collateraler fuldstændig kan omdirigere blodgennemstrømningen efter enhver blokering i kranspulsårerne, så der er ingen hjertemuskeldød. De har kollaterale arterier gennem hele deres liv, ikke kun som følge af hjerteskader. På grund af dette er marsvin i det væsentlige hjerteanfaldssikre.

Vi spørger, hvordan marsvins udvikling er anderledes, så vi kan opdage de molekyler, der får kollateralerne til at danne i deres hjerte. Vi håber, at dette vil resultere i anvendelser i andre arter. Vi vil gerne overføre denne funktion til mus og i sidste ende mennesker.

XNUMX år? Det er lang tid at vente på, at der sker noget konkret.

Det er okay med mig, fordi der sker mange af de sjove ting undervejs. Det er derfor, man bliver videnskabsmand i første omgang. Du bliver detektiv og kunstner. Du sætter spor sammen. Og så lærer man, hvordan et orgel fungerer.