Debat om aktiv ingrediens vs hjælpestof til nanomedicin

Genudgivet af Platon

Abonnenter: 0

Et relevant casestudie for ovenstående forudsætning, som også fremhæver en ulighed i regulatorisk gennemgang, kan findes i den nylige godkendelse af ribonukleinsyre (RNA)-baserede nanomedicin. Nært beslægtede LNP'er er blevet brugt som leveringssystem for følgende tre RNA-lægemidler: Alnylams RNAi-baserede terapi til behandling af arvelig transthyretin (hATTR) amyloidose (handelsnavn: Onpattro); Pfizer–BioNTech COVID-19-vaccinen baseret på mRNA-teknologi (handelsnavn: Comirnaty); og Moderna COVID-19-vaccinen (varenavn: Spikevax), også baseret på mRNA-teknologi. De individuelle komponenter i de tre LNP-produkter er meget ens (fig. 1.)¹⁶. Kort fortalt består LNP'erne af et ioniserbart kationisk lipid, et PEGyleret lipid, kolesterol og et strukturelt lipid (distearoylfhosphatidylcholin; DSPC).

figur 1 — **Fig. 1: Lignende LNP'er i Onpattro, Comirnaty og Spikevax.**

Alle tre lægemidler er godkendt af FDA og EMA. På trods af at de havde meget ens LNP-sammensætninger, blev Spikevax's LNP-komponenter klassificeret anderledes af ansøgeren. Denne klassificering blev accepteret af FDA, og følgelig blev Spikevax LNP gennemgået anderledes end de beslægtede LNP'er i de to andre produkter. Vi sammenligner og sammenligner de respektive regulatoriske dossierer nedenfor. For EMA findes disse detaljer i European Public Assessment Report (EPAR), og for det amerikanske FDA er oplysningerne indeholdt i de offentligt tilgængelige gennemgangs- og godkendelsesdokumenter (FDA-godkendelsesbreve, produktetiketter, resumégrundlag for regulatoriske handlinger og revisionsmemorandaer ).

Onpattro

Ifølge EMA er Onpattro-lægemidlet en LNP dannet af en blanding af fire lipid-hjælpestoffer, der indkapsler det dobbeltstrengede siRNA (ds-siRNA) patisiran-natrium (aktivt stof). To af lipiderne, DLin-MC3-DMA og PEG2000-C-DMG, betragtes som nye hjælpestoffer¹⁷. Det amerikanske FDA betragter på samme måde de fire lipidkomponenter, der danner LNP'en, som hjælpestoffer, med Dlin-MC3-DMA og PEG2000-C-DMG også betegnet som nye¹⁸.

Spikevax

I den første indsendelse af deres regulatoriske dossier erklærede Moderna mRNA'et og lipidkomponenterne som lægemiddelstoffet¹⁹. Under EMA's gennemgang af denne første version blev det påpeget, at kun mRNA'et skulle betragtes som det aktive stof. Spikevax-dossieret skulle derfor ændres for at være i overensstemmelse med EU-kravene, da EMA betragter alle fire lipidkomponenter i LNP som hjælpestoffer. To af disse betragtes som nye, nemlig SM-102, en ioniserbar lipid-excipiens, og polyethylenglycol-lipid-konjugatet, PEG2000-DMG (ref. ¹⁹).

I modsætning til EMA's gennemgang accepterede FDA Modernas klassificering af PEG2000-DMG og SM-102 som 'udgangsmaterialer' for lægemiddelstoffet, snarere end som hjælpestoffer²⁰ og reguleringsdossieret forblev struktureret i overensstemmelse hermed. Den fulde liste over hjælpestoffer inkluderer ikke PEG2000-DMG og SM-102 (heller ikke de to resterende lipider), og Chemistry Manufacturing and Controls (CMC) BLA Review Memorandum angiver eksplicit, at mRNA-1273-lægemidlet ikke indeholder nogen nye hjælpestoffer. FDA's sammenfattende grundlag for regulatoriske handlinger angiver også LNP under beskrivelsen af den aktive ingrediens²¹. Sideløbende med sin egen afgørelse i CMC-sektionen, FDA's toksikologiske gennemgang for Spikevax²² identificerer SM-102 og PEG2000-DMG som "inaktive ingredienser", og betragter derfor SM-102 og PEG2000-DMG som hjælpestoffer snarere end udgangsmaterialer for lægemiddelstoffet.

Komirnati

I overensstemmelse med deres anmeldelse af Spikevax betragter EMA Comirnatys strukturelle lipider DSPC og kolesterol og funktionelle lipider ALC-0315 og ALC-0159 som hjælpestoffer, hvor de to sidstnævnte betragtes som nye²³. I modsætning til dette, og til sin afgørelse om Spikevax, oplyser FDA, at Comirnaty indeholder fire farmakologisk inaktive lipid-hjælpestoffer. Nemlig DSPC, kolesterol, ALC-0159 og ALC-0315, hvor de to sidstnævnte er beskrevet som nye hjælpestoffer²⁴. Ifølge FDA's sammenfattende grundlag for regulatoriske handlinger har de fire lipider, der danner Comirnaty LNP en funktion af en "lipidkomponent", mens alle andre ingredienser, også angiveligt inaktive ingredienser, betragtes som hjælpestoffer²⁵.

Kort sagt gennemgik FDA lipiderne i Spikevax som en del af lægemiddelstoffet, hvorimod meget lignende lipider i Onpattro og Comirnaty blev gennemgået som hjælpestoffer. EMA var mere konsekvent i deres gennemgang, da lipiderne i alle tre LNP'er er opført som hjælpestoffer. Vi understreger her, at vores casestudie for disse tre LNP'er ikke vurderer de proprietære data, der er angivet i de regulatoriske dossierer, og er begrænset til offentligt tilgængelig information.