بإمكان الذكاء الاصطناعي الآن تصميم بروتينات تتصرف مثل "الترانزستورات" البيولوجية

أعاد نشره أفلاطون

المتابعون: 0

غالبًا ما نفكر في البروتينات على أنها منحوتات ثلاثية الأبعاد غير قابلة للتغيير.

هذا ليس صحيحا تماما. العديد من البروتينات عبارة عن محولات تلتوي وتغير أشكالها حسب الاحتياجات البيولوجية. قد يقوم أحد التكوينات بنشر إشارات ضارة من سكتة دماغية أو نوبة قلبية. آخر قد يمنع الشلال الجزيئي الناتج ويحد من الضرر.

وبطريقة ما، تعمل البروتينات مثل الترانزستورات البيولوجية، وهي عبارة عن مفاتيح تشغيل وإيقاف موجودة في جذر "كمبيوتر" الجسم الجزيئي لتحديد كيفية تفاعله مع القوى الخارجية والداخلية والتغذية المرتدة. لقد درس العلماء منذ فترة طويلة هذه البروتينات المتغيرة الشكل لفك كيفية عمل أجسامنا.

لكن لماذا الاعتماد على الطبيعة وحدها؟ هل يمكننا إنشاء "ترانزستورات" بيولوجية غير معروفة للكون البيولوجي من الصفر؟

أدخل الذكاء الاصطناعي. يمكن لطرق التعلم العميق المتعددة أن تتنبأ بدقة بتركيبات البروتين—اختراق نصف قرن في طور التكوين. الدراسات اللاحقة التي استخدمت خوارزميات قوية بشكل متزايد أدت إلى هلوسة هياكل البروتين غير المقيدة بقوى التطور.

ومع ذلك، فإن هذه الهياكل التي يولدها الذكاء الاصطناعي تعاني من عيب: على الرغم من أنها معقدة للغاية، إلا أن معظمها ثابت تمامًا، وهو في الأساس نوع من نحت البروتين الرقمي المجمد بمرور الوقت.

كشفت دراسة جديدة in علوم لقد كسر هذا الشهر القالب بإضافة مرونة إلى البروتينات المصممة. الهياكل الجديدة ليست ملتوية بلا حدود. ومع ذلك، يمكن للبروتينات المصممة أن تستقر في شكلين مختلفين - مثل المفصلة في تكوين مفتوح أو مغلق - اعتمادًا على "القفل" البيولوجي الخارجي. وتشبه كل حالة الرقم "0" أو "1" في جهاز الكمبيوتر، والذي يتحكم فيما بعد في مخرجات الخلية.

وقال مؤلف الدراسة الدكتور فلوريان بريتوريوس من جامعة واشنطن: "في السابق، لم يكن بوسعنا سوى إنشاء بروتينات لها تكوين واحد مستقر". "الآن، يمكننا أخيرًا إنشاء بروتينات تتحرك، والتي يجب أن تفتح نطاقًا استثنائيًا من التطبيقات."

لدى المؤلف الرئيسي الدكتور ديفيد بيكر أفكار: "من تشكيل الهياكل النانوية التي تستجيب للمواد الكيميائية في البيئة إلى التطبيقات في توصيل الأدوية، بدأنا للتو في الاستفادة من إمكاناتها."

زواج البروتين المحرز في الذكاء الاصطناعي

جزء سريع من علم الأحياء 101.

البروتينات تبني وتدير أجسامنا. تبدأ هذه الجزيئات الكبيرة رحلتها من الحمض النووي. تتم ترجمة المعلومات الوراثية إلى أحماض أمينية، وهي اللبنات الأساسية للبروتين، وهي عبارة عن خرزات على خيط. يتم بعد ذلك طي كل خيط إلى أشكال معقدة ثلاثية الأبعاد، مع التصاق بعض الأجزاء بالأخرى. تسمى الهياكل الثانوية، وبعض التكوينات تبدو مثل Twizzlers. وينسج آخرون في صفائح تشبه السجاد. وتعتمد هذه الأشكال أيضًا على بعضها البعض، لتشكل بنيات بروتينية متطورة للغاية.

ومن خلال فهم كيفية اكتساب البروتينات لأشكالها، يمكننا هندسة بروتينات جديدة من الصفر، وتوسيع الكون البيولوجي وإنشاء أسلحة جديدة ضد الالتهابات الفيروسية وغيرها من الأمراض.

في عام 2020، حطم كل من AlphaFold من DeepMind وRoseTTAFold من مختبر David Baker شبكة الإنترنت الخاصة بالبيولوجيا البنيوية من خلال التنبؤ الدقيق بهياكل البروتين بناءً على تسلسل الأحماض الأمينية الخاصة بها وحدها.

منذ ذلك الحين، تنبأت نماذج الذكاء الاصطناعي بشكل كل بروتين معروف وغير معروف للعلم تقريبًا. تعمل هذه الأدوات القوية بالفعل على إعادة تشكيل الأبحاث البيولوجية، مما يساعد العلماء على تحديد الأهداف المحتملة بسرعة مكافحة مقاومة المضادات الحيوية، إدرس ال "إسكان" حمضنا النووي, تطوير لقاحات جديدة أو حتى تسليط الضوء على الأمراض التي تدمر الدماغ، مثل مرض باكنسون.

ثم جاءت المفاجأة: نماذج الذكاء الاصطناعي التوليدية، مثل DALL-E وChatGPT، قدمت آفاقًا محيرة. بدلاً من مجرد التنبؤ بتركيبات البروتين، لماذا لا لديك حلم الذكاء الاصطناعي رواية تماما هياكل البروتين بدلا من ذلك؟ من البروتين الذي يربط الهرمونات لتنظيم مستويات الكالسيوم إلى الانزيمات الاصطناعية التي تحفز التلألؤ البيولوجي، أثارت النتائج الأولية الحماس وبدا أن إمكانات البروتينات المصممة بواسطة الذكاء الاصطناعي لا نهاية لها.

على رأس هذه الاكتشافات يوجد مختبر بيكر. بعد وقت قصير من إطلاق RoseTTAFold، قاموا بتطوير خوارزمية لتحديد المواقع الوظيفية على البروتين - حيث يتفاعل مع بروتينات أو أدوية أو أجسام مضادة أخرى - مما مهد الطريق أمام العلماء احلم أدوية جديدة لم يتخيلوها بعد.

ومع ذلك، كان هناك شيء واحد مفقود: المرونة. يقوم عدد كبير من البروتينات "بتغيير الكود" في الشكل لتغيير رسالتها البيولوجية. يمكن أن تكون النتيجة حياة أو موت حرفيًا: بروتين يسمى باكس، على سبيل المثال، يغير شكله إلى التشكل الذي يؤدي إلى موت الخلايا. ومن المعروف أن أميلويد بيتا، وهو بروتين متورط في مرض الزهايمر، يتخذ شكلاً مختلفًا لأنه يضر بخلايا الدماغ.

إن الذكاء الاصطناعي الذي يهلوس بروتينات متقلبة مماثلة يمكن أن يقربنا من فهم هذه الألغاز البيولوجية وتلخيصها، مما يؤدي إلى حلول طبية جديدة.

المفصلة والخط والغطاس

إن تصميم بروتين واحد على المستوى الذري، والأمل في أن ينجح في خلية حية، أمر صعب. إن تصميم واحد بتكوينين هو كابوس.

على سبيل المثال، فكر في بلورات الجليد الموجودة في السحابة والتي تتشكل في النهاية إلى رقاقات ثلجية، تختلف كل واحدة منها في بنيتها. تتمثل مهمة الذكاء الاصطناعي في إنتاج بروتينات يمكنها الانتقال بين "رقاقات ثلج" مختلفة باستخدام نفس "بلورات الثلج" من الأحماض الأمينية، بحيث تتوافق كل حالة مع مفتاح "تشغيل" أو "إيقاف". بالإضافة إلى ذلك، يجب أن يلعب البروتين بشكل جيد داخل الخلايا الحية.

بدأ الفريق بعدة قواعد. أولاً، يجب أن يبدو كل هيكل مختلفًا إلى حد كبير بين الحالتين، مثل صورة الإنسان واقفًا أو جالسًا. وأوضح الفريق أنه يمكنهم التحقق من ذلك عن طريق قياس المسافات بين الذرات. ثانياً، يجب أن يحدث التغيير بسرعة. وهذا يعني أن البروتين لا يمكن أن ينفتح بشكل كامل قبل أن يتجمع مرة أخرى في شكل آخر، الأمر الذي يستغرق وقتًا.

ثم هناك بعض المبادئ التوجيهية الأساسية للبروتين الوظيفي: يجب أن يلعب بشكل جيد مع سوائل الجسم في كلتا الحالتين. وأخيرًا، يجب أن يعمل كمفتاح، حيث يغير شكله اعتمادًا على المدخلات والمخرجات.

وقال الفريق إن تلبية كل هذه الخصائص في نظام بروتيني واحد أمر صعب.

وباستخدام مزيج من AlphaFold وRosetta وproteinMPNN، يبدو التصميم النهائي وكأنه مفصل. وهي تحتوي على جزأين صلبين يمكن أن يتحركا بالنسبة لبعضهما البعض، بينما تظل قطعة أخرى مطوية. عادة يكون البروتين مغلقا. المحفز هو ببتيد صغير - سلسلة قصيرة من الأحماض الأمينية - التي ترتبط بالمفصلات وتؤدي إلى تغيير شكلها. تم تصميم ما يسمى بـ "الببتيدات المؤثرة" بعناية من أجل الخصوصية، مما يقلل من فرصها في الاستيلاء على الأجزاء غير المستهدفة.

أضاف الفريق أولاً الببتيدات المضيئة في الظلام إلى تصميمات المفصلات المتعددة. وجد التحليل اللاحق أن الزناد يمسك بالمفصلة بسهولة. تغير تكوين البروتين. وللتحقق من سلامة العقل، كان الشكل متوقعًا مسبقًا باستخدام تحليل الذكاء الاصطناعي.

وقد أثبتت الدراسات الإضافية التي تستخدم الهياكل المتبلورة لتصميمات البروتين، سواء مع المستجيب أو بدونه، صحة النتائج. وبحثت هذه الاختبارات أيضًا عن مبادئ التصميم التي جعلت المفصلة تعمل، والمعلمات التي تقلب حالة إلى أخرى.

يسلب؟ يستطيع الذكاء الاصطناعي الآن تصميم بروتينات بحالتين مختلفتين، أي بناء ترانزستورات بيولوجية للبيولوجيا الاصطناعية. في الوقت الحالي، يستخدم النظام فقط الببتيدات المؤثرة المصممة خصيصًا في دراساتهم، مما قد يحد من الأبحاث والإمكانات السريرية. ولكن وفقًا للفريق، يمكن أن تمتد الإستراتيجية أيضًا إلى الببتيدات الطبيعية، مثل تلك التي تربط البروتينات المشاركة في تنظيم نسبة السكر في الدم، أو تنظيم الماء في الأنسجة، أو التأثير على نشاط الدماغ.

وقال الفريق: "مثل الترانزستورات في الدوائر الإلكترونية، يمكننا ربط المفاتيح بالمخرجات والمدخلات الخارجية لإنشاء أجهزة استشعار ودمجها في أنظمة بروتينية أكبر".

ويضيف مؤلف الدراسة الدكتور فيليب ليونغ: "هذا يمكن أن يحدث ثورة في التكنولوجيا الحيوية بنفس الطريقة التي حولت بها الترانزستورات الإلكترونيات".

حقوق الصورة: إيان سي هايدون/ معهد UW لتصميم البروتين